Een nieuwe op RNA gebaseerde therapie heeft tot doel een van de meest hardnekkige uitdagingen van de cardiologie aan te pakken: het onvermogen van het hart om te herstellen van de schade die het heeft opgelopen. Na een hartaanval is het herstellen van de bloedstroom vaak slechts een deel van de strijd. Zelfs wanneer de geblokkeerde slagaders weer opengaan, blijft het hart met blijvende schade achter omdat de verloren spiercellen niet opnieuw groeien. Het hart is een van de organen met het minste regeneratieve vermogen. Het natuurlijke vermogen om te regenereren is zeer beperkt, zegt Ke Cheng, hoogleraar biomedische technologie aan de Columbia University in de VS.
Deze beperking is een belangrijke reden waarom veel overlevenden later hartfalen ontwikkelen. Nu werken onderzoekers aan een andere strategie die niet alleen tot doel heeft verdere schade te voorkomen, maar het hart actief helpt zichzelf te herstellen. In een studie gepubliceerd in het tijdschrift “Science” presenteren de onderzoekers een experimentele behandeling die het lichaam in een “producent” van medicijnen verandert. In plaats van het medicijn rechtstreeks aan het hart af te geven, gebruikt deze aanpak RNA om andere weefsels te instrueren een therapeutisch molecuul te produceren dat alleen wordt geactiveerd wanneer het het hart bereikt.
“We hoeven de borstkas niet te openen of een katheter in het hart te sturen om dit medicijn toe te dienen. In theorie is er alleen een injectie in de arm nodig,” zegt Cheng. Voor cardiologen als Torsten Wahl kan deze verandering een aanzienlijke leemte in de behandeling opvullen. “Als arts die slagaders plaatst bij patiënten met een hartaanval, ben ik me er terdege van bewust dat er een grote onvervulde behoefte bestaat. Heel vaak blijven patiënten achter met ernstige hartschade die later tot hartfalen leidt.”
In preklinische onderzoeken verminderde een enkele injectie het littekenweefsel en verbeterde de hartfunctie bij zowel kleine als grote dieren. De resultaten wijzen op een mogelijke weg naar behandelingen die niet alleen effectief zijn, maar ook eenvoudiger en toegankelijker dan transplantaties of celtherapieën. In de eerste paar dagen na de geboorte behouden veel zoogdieren kortstondig het vermogen om hartspiercellen te regenereren. Een hormoon genaamd atriaal natriuretisch peptide (ANP) speelt een belangrijke rol: het bevordert de groei van bloedvaten, vermindert ontstekingen en beperkt de vorming van littekenweefsel. Naarmate het lichaam ouder wordt, dalen de ANP-niveaus aanzienlijk en verdwijnt dit regeneratieve vermogen bijna.
Om dit verschil te bestuderen vergeleken de onderzoekers pasgeboren en volwassen muizen na een hartaanval. Bij pasgeborenen was het gen dat de ANP-precursor produceert meer dan 25 keer zo groot, terwijl bij volwassenen slechts een factor 10 waarschijnlijk onvoldoende is voor herstel. “Het idee is om van de natuur te leren. Harten van pasgeborenen produceren na een hartaanval spontaan meer van dit molecuul. Volwassenen produceren niet genoeg, dus hebben we een manier gevonden om dit te stimuleren,” legt Cheng uit. Wetenschappers zijn al lang bekend met de dynamiek van ANP, maar het wordt binnen enkele minuten afgebroken in het lichaam, waardoor het moeilijk te gebruiken is als een conventioneel medicijn.
Het is moeilijk om medicijnen op een duurzame en niet-invasieve manier naar het hart te brengen. In tegenstelling tot de lever en de longen neemt het hart vanwege zijn structuur en bloedtoevoer niet gemakkelijk medicijnen op. “Daarom zijn methoden zoals injecties in de hartvaten, injecties in de hartspier of het hartzakje geprobeerd. Maar ze zijn allemaal invasief,” zegt Val. In plaats van directe toediening ontwikkelden de onderzoekers een tweestapsstrategie: eerst creëren ze een inactief molecuul in de skeletspieren dat later in het hart wordt geactiveerd.
Ze gebruikten RNA-nanodeeltjes met instructies voor het Nppa-gen. Wanneer ze in de spier (arm of dij) worden geïnjecteerd, beginnen de cellen pro-ANP te produceren. Dit molecuul reist door het bloed en wordt in het hart geactiveerd door een enzym genaamd Corin. Corin is ongeveer 60 keer overvloediger aanwezig in het hart dan in andere organen, waardoor activering voornamelijk plaatsvindt daar waar het nodig is. Voor een langere werkingsduur werd gebruik gemaakt van zelfamplificerend RNA (saRNA), dat in de cellen kan worden gekopieerd. Eén injectie bleef dus minstens vier weken effectief. “De patiënt hoeft niet de hele tijd naar het ziekenhuis. Misschien is één keer per maand voldoende,” zegt Cheng.
Voordat de behandeling bij mensen werd getest, werd deze onder meer realistische omstandigheden getest: bij grote dieren, oude muizen, modellen met atherosclerose en met diabetes type 2. Uitgestelde toediening één week na het infarct, wanneer de schade al is gevorderd, is ook geprobeerd. De behandeling bleef in alle gevallen effectief. Naast hartziekten zou deze aanpak ook kunnen worden toegepast op andere aandoeningen zoals nierziekten, hoge bloeddruk en pre-eclampsie. “Cellulaire schade treft niet alleen het hart, maar ook veel organen. Als blijkt dat deze behandeling hartcellen bij mensen kan regenereren, kan deze elders worden toegepast,” zegt Val. De onderzoekers zijn van plan fase 1-onderzoeken naar de veiligheid van de behandeling te starten. “We kunnen onze infrastructuur inzetten voor productie en klinische proeven starten. Columbia kan beide doen,” zegt Cheng.
